他山之石丨详解抗VEGF治疗在ROP诊疗
ROP简介
目前认为视网膜的高耗氧量是视网膜组织易受血管性疾病影响的重要原因。ROP筛查内容中最重要的部分是识别血管迂曲。无论是通过散瞳后的眼底检查或是通过眼底照相，都必须对早产儿进行全面的临床检查。
鉴别前plus和plus病变对早产儿的随访和治疗至关重要。有plus病变的早产儿眼底表现为动脉和静脉充血、虹膜血管充血、瞳孔强直或玻璃体混浊。前plus病变定义为后极部血管异常，表现为小动脉迂曲和静脉扩张，但不足以诊断Plus病变。
患有plus病变的早产儿可能会迅速发展为视网膜脱离，因此需要密切随访，必要的情况下还需进行治疗。ROP病程早期的前plus病变与需要治疗的重度ROP密切相关。因此，必须强制性的对出现前plus病变的患儿进行密切随访。
急进性后极部早产儿视网膜病变或称APROP是一种进行性的、重型ROP。它的主要特点是plus病变位于后极部，自然病程不明确，如果不积极治疗，通常会很快进展到5期。由于疾病进展较快，APROP也被称为“rushdisease”。早期发现和积极治疗APROP是非常重要的。APROP的一个重要的眼底特征是通常没有典型的分界线。
分类、治疗
早产儿视网膜病变早期治疗(ETROP)研究有助于ROP的定义和分类。ETROP的目的是确定与传统治疗相比，早期治疗高危ROP的无灌注区能否改善患儿视力和视网膜结构。这项研究的结论是，早期治疗高危阈前ROP显著减少了不良结果。
出于治疗目的，ETROP定义的分类如表2。
公认的ROP治疗方案包括冷冻和激光治疗。这两种治疗方案都很有效，而且对无灌注区作用持久。这些治疗方法可以减少治疗后的随访次数。
近年来，玻璃体内抗VEGF治疗已被用于ROP患儿。抗VEGF治疗后再治疗的比率仅为4%，而接受激光治疗的患者再治疗的比率为11%。此外，抗VEGF治疗不会导致视野缩小、近视或暗适应功能障碍等相关并发症。
为了探索抗VEGF治疗为何对ROP患者有效，Quiroz-Mercado博士及其同事研究了接受玻璃体切除术的晚期ROP患眼的增殖膜。在这项研究中，收集了ROP患眼的增殖膜并做了检测，包括PCR，原位杂交和Westernblot分析。他们观察到增殖膜中16kDa催乳素的表达，催乳素是一种与VEGF家族相关的蛋白激素，这项研究结果支持ROP是由VEGF驱动所导致的。此外，其他研究表明晚期ROP的视网膜下液中VEGF和肝细胞生长因子（HGF）水平增加，进一步支持该假说。因此，抗VEGF治疗ROP理论有效。
临床经验、风险
第一位在APEC-México接受玻璃体内注射抗VEGF治疗的儿童患者是一个早产儿，他接受了多次脑部、腹部及其他手术，由于玻璃体出血影响了眼底观察，因此决定给患儿进行抗VEGF治疗。此后玻璃体出血开始吸收，视野也有了很大改善。在这个病例之后，Mexico小组开始使用抗VEGF治疗特定的ROP患者。
此后，多项研究比较了PRP和抗VEGF治疗ROP的疗效。总而言之，玻璃体内贝伐单抗注射和激光对ROP都有效，但治疗后复发率仍有争议。其中，BEAT-ROP研究显示，PRP后的复发率高于贝伐单抗治疗后的复发率(22%vs4%)，1区ROP的复发率为35%vs3.2%。Hwang和他的团队研究报告，贝伐单抗组复发率为14%，而PRP组仅为3%。在一项回顾性研究中，Mintz-Hittner等人发现，玻璃体内注射贝伐单抗治疗的1区或2区1型ROP患儿的复发率为8.3%。在这项研究中，复发的危险因素包括APROP、住院时间延长和低出生体重。
目前还不清楚抗VEGF治疗在这一组患者中的潜在风险。与其他治疗一样，使用抗VEGF治疗也存在风险。Wood和他的团队描述了一种”crunchphenomenon”，即其中一只眼注射抗VEGF药物后可能发展为牵拉性视网膜脱离或引起对侧眼ROP的进展。
APEC治疗流程
根据在APEC-México的经验和现有的循证医学证据，Martinez-Castellanos博士和Quiroz-Mercado博士制定了治疗ROP的流程(表3)。推荐使用的药物和剂量为贝伐单抗0.mg/0.mL、雷珠单抗0.25mg/0.mL。
对5b期或发生了闭合漏斗的患者进行观察的主要原因是，即使视网膜解剖复位成功，这些组织的萎缩程度也非常严重，通常视力预后很差。
ROP患儿进行抗VEGF治疗之前，对患者进行整体评估非常重要，因为ROP患儿也存在神经发育障碍的可能。Quiroz-Mercado博士说，多达50％的ROP患儿有一定程度的神经系统发育迟缓，这很可能是由于脑室内出血引起的，但是幸运的是，研究表明，在短期内用低剂量抗VEGF治疗可能有助于预防脑室内出血。这在ROP中很重要，因为与其他的血管增生性疾病不同，ROP的治疗时间窗口非常短。
虽然从理论上讲，抗VEGF治疗可能有预防脑室出血的作用，但在实际中对早产儿的真正效果尚不清楚。Quiroz-Mercado博士强烈建议，在实际的临床工作中，应与围产期医生合作，以明确眼内抗VEGF治疗的效果。他建议尽可能使用最小剂量的抗VEGF药物。
提高诊疗水平
Quiroz-Mercado博士分享了在APEC-México接受抗VEGF治疗ROP无效或在最初治疗后复发的经验。在APEC-México进行的一项研究中，将治疗失败定义为治疗后第一周病理性新生血管持续存在、嵴隆起增高、Plus病变恶化或视网膜紧缩。复发被定义为ROP初步消退后又出现Plus病变、嵴升高或出现病理性新生血管。
研究人员使用FA分析了疑似复发或治疗失败的病例，还通过超声检查来指导治疗。所采用的治疗方法包括保守治疗(FA严密监测、改善氧供)或干预治疗(如再次注射抗VEGF药物、改用不同的抗VEGF药物、激光、玻璃体切除或联合治疗)。在最初接受玻璃体内注射抗VEGF的例患者中，17例(2.5%)治疗无效，47例(6.8%)复发。(值得注意的是，37名患者被误诊为ROP复发，并转到APEC-México接受治疗。经进一步检查，他们被诊断为ROP合并增殖性视网膜病变)。
这项研究的结果表明，治疗失败可能与最初的误诊或治疗不足有关，必须进行彻底的检查和鉴别诊断以防止误诊。最常见的误诊包括家族性渗出性视网膜病变，与先天性心脏病相关的增生性视网膜病变和氧源性视网膜病变。
另一方面，导致治疗不佳的最常见的原因之一是术前准备不充足。在注射前将药液预充入针头是很重要的，特别是在注射剂量如此之小的情况下。如果针头在注射前没有预注入，则会将针头中的空气注入玻璃体腔。
在一些特殊情况下，可在玻璃体视网膜手术前注射抗VEGF药物。例如，联合抗VEGF注射后立即进行玻璃体切除术可能防止ROP的进展和视网膜紧缩的发生。然而，在一些存在活动性新生血管和视网膜牵拉的患者中，单独使用抗VEGF可能会导致视网膜脱离。
新的影像技术可以很方便地检查和记录ROP的病情，广角野眼底照片和FA检查有助于ROP患者的随访。对于那些不能接受FA的人，无赤光眼底照相可以用来观察视网膜血管和视网膜色素上皮萎缩。
最后，氧源性视网膜病变是发展中国家常见的一种严重性疾病。这种情况多见于暴露在高氧环境中但无ROP高危特征的早产儿。这些患儿的视网膜周边血管异常可分为缺血区、视网膜灌注与无灌注交界区的动静脉分流和增殖性病变。在胎龄大于32周且出身体重大于克的婴儿中也观察到氧气引起的视网膜病变，但该病变的病理生理机制仍有待阐明。在这些患者中，尚需密切随访，并采用激光和或抗VEGF疗法进行必要的治疗。
结论
随着抗VEGF药物在ROP治疗中的应用日益增多，尚需要更多的研究来确定合适的剂量和频率，以及确定哪种抗VEGF药物对ROP的治疗效果最好。更重要的是，在治疗之前，必须谨慎考虑对早产儿进行玻璃体内注射抗VEGF的安全性，特别是那些有神经发育障碍的早产儿。
注：Quiroz-Mercado博士和MariaAnaMartinez-Castellanos博士都在APEC-Mexico执业，他们是应用抗VEGF药物治疗ROP患者方面的先驱。来源：转载请注明：http://www.loqky.com/wacs/9572.html
