指南共识I版转甲状腺素蛋白

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR?PN）是由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因致病变异导致的一种以周围神经损害为主，呈常染色体显性遗传的多系统疾病。诊断ATTR?PN的经典流程需要临床、病理和遗传学证据，三者是提高ATTR?PN诊断效率的关键。不仅需要医生具有专门的知识，也需要标准化的病理医院转诊患者的渠道，以获得TTR基因检测的高效率。尽管欧洲年及年分别发表了ATTR?PN的专家共识建议，但我国ATTR?PN患者的临床及遗传学特点、诊疗模式以及医生对该病的认识程度不同于其他国家，无法照搬国外的专家共识。为此北京医学会罕见病分会组织专家们撰写该病的诊治共识，优化其诊断和治疗流程。一起把精华部分学习一下吧！

一、概述：转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（transthyretinamyloidpolyneuropathy，ATTR?PN）又称转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病（transthyretinfamilialamyloidpolyneuropathy，TTR?FAP），是由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因致病变异导致的一种罕见的常染色体显性遗传性、以周围神经损害为主的多系统疾病。据估计，全世界的患病人数为~人，不同国家差异巨大，葡萄牙、巴西、瑞典、日本为该病的高发地区。近年来，我国对该病也有较多报道。本病以周围神经损害为主，同时累及多个系统，病情进展缓慢，从出现症状开始，患者平均生存时间一般为6~12年。病理学检查可见转甲状腺素蛋白形成的淀粉样物质沉积在不同组织。基因检查可以发现TTR基因致病变异，我国患者是否存在热点变异尚不肯定。ATTR?PN传统的治疗方法为肝脏移植，近年来针对该病的药物研究取得了突破性进展，多种针对性药物被用于该病的治疗，延缓了疾病的进展，提高了患者的生活质量。早期诊断、早期治疗对改善患者的预后至关重要。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR?PN）是由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因致病变异导致的一种以周围神经损害为主，呈常染色体显性遗传的多系统疾病。诊断ATTR?PN的经典流程需要临床、病理和遗传学证据，三者是提高ATTR?PN诊断效率的关键。不仅需要医生具有专门的知识，也需要标准化的病理医院转诊患者的渠道，以获得TTR基因检测的高效率。尽管欧洲年及年分别发表了ATTR?PN的专家共识建议，但我国ATTR?PN患者的临床及遗传学特点、诊疗模式以及医生对该病的认识程度不同于其他国家，无法照搬国外的专家共识。为此北京医学会罕见病分会组织专家们撰写该病的诊治共识，优化其诊断和治疗流程。一起把精华部分学习一下吧！

二、临床表现：ATTR?PN的起病年龄跨度很大，我国人群的起病年龄在17~68岁，平均42岁。以起病年龄50岁为界，分为早发型和晚发型。多数患者具有常染色体显性遗传家族史。由于淀粉样物质可以在全身多个器官沉积，患者可出现神经系统、心脏、眼、肾脏等多系统受累的临床表现，不同患者各系统损害程度存在巨大差异。

（一）、周围神经病：1、自主神经病：约90%的ATTR?PN患者出现自主神经病。早发型患者的自主神经受累更加突出。可以出现胃肠道系统、心血管系统、泌尿生殖系统及皮肤的自主神经功能障碍。患者可以出现腹泻、便秘、腹泻便秘交替、胃瘫及进食后呕吐，进一步导致脱水、营养不良、体重下降，严重时导致恶液质。还会出现直立不耐受及晕厥等体位性低血压症状，排尿障碍及性功能障碍，少汗、无汗等。2.感觉运动神经病：约80%的ATTR?PN患者出现慢性长度依赖性感觉运动神经病。多数患者的感觉和运动神经病为对称性。感觉障碍早于运动障碍。一般从四肢远端浅感觉减退、感觉异常或感觉过敏开始，下肢早于上肢，逐渐向近端发展。而后出现深感觉障碍，表现为感觉性共济失调。最后出现四肢远端为主的肌肉无力和萎缩，逐渐丧失行走能力。约33%的患者以腕管综合征起病，常累及双侧。个别患者可以伴随三叉神经、位听神经和后组脑神经损害。

（二）中枢神经系统损害：中枢神经系统损害较为少见，一般在起病10年后出现，少数患者以此为首发表现。主要表现为脑出血、蛛网膜下腔出血、脑梗死、脑积水、痴呆、癫痫、脊髓病等，也可出现短暂性局灶性神经系统症状。

（三）其他系统损害：1、心脏损害：约50%~80%的ATTR?PN患者出现心脏损害，是主要致死原因之一。主要表现为限制型心肌病和（或）心力衰竭，携带某些致病变异的患者心脏损害可较其他系统损害更加突出。早期可无症状，随着疾病进展可出现心功能不全的症状，如活动耐力下降、水肿、呼吸困难，也可以出现心绞痛样症状。患者可以出现各种心律失常，引起猝死。2、眼部损害：约24%的ATTR?PN患者出现眼部损害。玻璃体混浊及小梁网阻塞导致的青光眼较为常见，引起视力下降，甚至失明。其他眼部异常包括神经营养性角膜炎、花边样瞳孔、缺血性视神经视网膜病变等。3、肾脏损害：约6%~33%的ATTR?PN患者出现肾脏损害。表现为微量白蛋白尿、肾病综合征、进行性肾功能不全，部分患者进展到终末期肾病。4、其他表现：除上述系统损害之外，少数患者还可以出现舌体肥大、阵发性干咳等。

推荐意见：ATTR?PN为多系统受累疾病，以慢性感觉运动神经病、自主神经病、心脏损害最为常见，同时可以累及眼、肾脏、中枢神经系统等。收集患者完整的临床资料是诊断ATTR?PN最为关键的第一步。

三、诊断步骤：临床医生要熟悉ATTR?PN的多系统损害临床表现特点和家族遗传方式，在成人周围神经病的鉴别诊断中要想到此病。在询问病史时，如果成年患者出现感觉和自主神经损害为主的周围神经病或双侧腕管综合征，有或无家族史，合并心脏、眼、肾脏或中枢神经系统的一个或多个部位损害时，需考虑ATTR?PN的可能。医院不能进行该病的诊断和管理，可以转诊到具有病理检查及基因检测能力的罕见病诊治中心进行诊断和疾病管理。

（一）ATTR?PN诊断标准：ATTR?PN的诊断标准包括以下3条。1、慢性感觉性神经病和（或）慢性自主神经病，伴或不伴运动性神经病，可同时合并心脏、眼部、肾脏或中枢神经系统损害，有或无家族史。2、病理检查发现组织内淀粉样物质沉积，证实为转甲状腺素蛋白沉积，或基因检查发现TTR基因致病变异。3、排除其他疾病。

（二）鉴别诊断：临床上需要鉴别的疾病包括但不限于成年发病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性特发性轴索性神经病、糖尿病性神经病、慢性酒精中毒性神经病、副肿瘤性神经病、轻链型淀粉样变性周围神经病。ATTR?PN最常被误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病或慢性特发性轴索性神经病。这些疾病通过一般检查和正确解读电生理检查结果可以初步鉴别，进一步采取组织病理学检查和基因分析是诊断ATTR?PN的关键。

（三）诊断和鉴别诊断所需的辅助检查：1、一般检查：成年发病的周围神经病的病因复杂，需要依据临床拟诊，基于鉴别诊断的需要选择下列相关检查。包括血、尿、便常规检查，肝肾功能、尿蛋白定量、血糖、糖耐量试验、血维生素B12、血同型半胱氨酸、感染筛查、抗核抗体、抗可溶性抗原抗体谱、血尿免疫固定电泳、血游离轻链、脑脊液检查等。ATTR?PN出现肾脏损害时可以出现尿蛋白阳性以及血肌酐升高，少数患者脑脊液蛋白升高。由于异常球蛋白血症可以在极少数的正常老年人中出现，因此，血、尿单克隆免疫球蛋白呈阳性，不能排除ATTR?PN的可能性。2、电生理检查：ATTR?PN患者早期出现小纤维神经病，可进行交感皮肤反应、定量感觉测定。交感皮肤反应可见潜伏期延长和波幅下降。定量感觉测定可见温度觉和震动觉阈值升高。随着疾病的进展，常规神经传导检查可以发现感觉运动神经病，以轴索损害为主。感觉神经传导异常主要为感觉神经动作电位波幅下降。运动神经传导异常，表现为复合肌肉动作电位波幅下降，少数患者伴随远端潜伏期延长、神经传导速度减慢及异常波形离散。针极肌电图可以发现所检肌肉神经源性损害，以四肢远端肌肉受累明显。3、病理检查：病理检查对于ATTR?PN的诊断和鉴别诊断具有重要的价值（图1略，可参见原文）。通过身体不同部位的活组织检查（活检），获得淀粉样物质沉积的直接证据，是诊断ATTR?PN的“金标准”。刚果红染色可以发现组织内沉积物质阳性、偏光显微镜检查可见刚果红阳性物质呈现苹果绿色。进一步行转甲状腺素蛋白的免疫组织化学或免疫荧光染色，显示淀粉样物质呈阳性表达。根据文献报道，阳性率较高的组织包括唾液腺（91%）、周围神经（80%）、心脏（约%）、肾脏（92%~%），阳性率较低的部位包括皮肤（70%）及腹部皮下脂肪组织（14%~83%）。在不同部位进行多次或者联合活检可以提高阳性率。4、TTR基因检测：TTR基因检测是ATTR?PN诊断的另一个“金标准”。检出的基因变异需要根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南进行致病性判断，需要符合致病的或者可能致病的分类标准。临床怀疑该病，无论是否存在家族史或病理检查是否证实存在淀粉样物质沉积，都应进行TTR基因筛查，推荐直接运用Sanger法进行TTR基因外显子及其侧翼序列测序。目前全世界报道了超过种TTR基因致病变异类型，在该病的高发地区，大多数患者携带Val30Met致病变异，但国内报道携带Val30Met致病变异患者的比例不足10%。5、针对其他系统损害的检查：（1）中枢神经系统检查：对怀疑中枢神经系统受累的患者进行中枢神经系统影像学检查，可以发现脑积水、脑卒中等表现。增强MRI检查可以发现室管膜及软脑（脊）膜强化。（2）心脏检查：患者可以出现血清肌钙蛋白及利钠肽升高。常规心电图、动态心电图检查可以发现各种类型的心律失常。超声心动图检查可以发现心室壁、房间隔和心瓣膜增厚以及心脏舒张功能下降。心脏MRI也可以发现上述部位增厚，增强扫描显示弥漫性或者斑片样内膜下或心肌内延迟强化。应用某些放射性锝（99Tcm）标记的骨显像剂进行放射性核素显像，可以发现心肌病变组织中显像剂的浓聚。（3）眼科检查：包括视功能、眼压、裂隙灯、Schirmer试验、角膜荧光素染色、角膜共聚焦显微镜、眼底、B超及光学相干断层扫描检查，可以发现继发性青光眼、干眼、角膜结膜炎、角膜神经纤维异常、瞳孔异常、玻璃体混浊、视网膜病变等。

推荐意见：（1）ATTR?PN的诊断主要依靠典型临床表现，病理学检查发现组织中沉积转甲状腺素蛋白形成的淀粉样物质或基因检测证实TTR基因致病变异，同时需要排除其他疾病。（2）ATTR?PN容易被误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性特发性轴索性神经病等类型的周围神经病，需要通过临床病史询问、体检及辅助检查进行鉴别。（3）ATTR?PN确诊后，需要进行多系统损害的评估。

四、疾病治疗：ATTR?PN诊断后，应对患者周围神经病的严重程度进行分期和分级（表1参见原文）。同时需要评价患者多系统受累的范围和程度，依此实施多学科管理，涉及神经内科、心血管内科、眼科、消化内科、肾脏内科、外科、康复科和营养科。

（一）一般管理与对症治疗大部分患者在诊断明确后可以居家在专科大夫的指导下进行治疗。周围神经损害严重的患者，应采取措施，防止足部溃疡及烫伤。神经病理性疼痛患者可口服加巴喷丁、普瑞巴林缓解疼痛。自主神经病变导致的体位性低血压，轻中度的患者可采取非药物治疗，增加水盐摄入、穿戴弹力袜，中重度患者可应用盐酸米多君、屈昔多巴等药物改善症状。消化道功能紊乱及营养不良的患者应注意对症治疗及营养支持，避免脱水、电解质紊乱。对存在心功能不全症状的心肌病患者的治疗重点是容量管理，首选袢利尿剂，同时控制液体的入量，应注意多种传统治疗心功能不全的药物可能引起严重不良反应，禁用洋地黄类药物，慎用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂。

（二）特殊治疗针对ATTR?PN的药物主要包括转甲状腺素蛋白稳定剂和基因沉默药物。转甲状腺素蛋白稳定剂包括氯苯唑酸（tafamidis）和二氟尼柳（diflunisal），基因沉默药物包括patisiran和inotersen。目前只有氯苯唑酸获得国家药品监督管理局批准用于ATTR?PN的治疗，二氟尼柳是一种非甾体抗炎药，在国内只批准用于关节炎及疼痛的治疗。氯苯唑酸能够稳定转甲状腺素蛋白的四聚体结构，抑制其解离为不稳定单体，减少淀粉样物质形成。该药可以延缓携带Val30Met致病变异患者早期阶段的周围神经病恶化，非Val30Met致病变异患者的周围神经病也可能从该药中获益，此外还可以降低心肌病患者的全因死亡率以及心血管病相关的住院率。推荐氯苯唑酸（通用名为氯苯唑酸葡胺软胶囊）应用于周围神经病分期为1期的患者（表1见原文），每日1次，每次20mg口服。常见的不良反应包括尿路感染、阴道感染、腹泻、上腹痛等。二氟尼柳能够在一定程度上延缓神经功能障碍的恶化速度，稳定心脏功能，1期和2期患者可以考虑应用该药物，推荐剂量为每日2次，每次mg口服。注意其肝脏、肾脏、心脏、消化道等系统的不良反应。patisiran是一种小分子干扰RNA药物，inotersen是一种反义寡核苷酸药物，二者通过抑制转甲状腺素蛋白信使RNA（mRNA）的转录，从而减少转甲状腺素蛋白的产生。既往临床研究结果提示，patisiran和inotersen对ATTR?PN具有较好的治疗作用。应用patisiran18个月后，患者在神经功能损害、日常生活质量、步行速度、营养状况方面均明显优于安慰剂组。应用inotersen66周后，患者在神经功能损害、日常生活质量方面优于安慰剂组。上述药物在美国和欧盟已经批准用于1期和2期患者的治疗。出现严重心脏病和眼科问题需要住院治疗。当患者心脏传导异常符合起搏器植入适应证时，可行起搏器植入。严重心肌病患者，可考虑植入式除颤复律器或心脏再同步化治疗。对于严重玻璃体混浊患者，可考虑玻璃体切除手术，对于青光眼患者，可以对症降低眼压，必要时手术治疗。（三）肝脏移植肝脏移植是ATTR?PN的经典治疗方案，具备手术适应证的患者可以选择肝脏移植，以减少变异型转甲状腺素蛋白的合成，从而有效抑制淀粉样物质的形成，延长患者生存期。推荐发病年龄小于50岁、周围神经病分期为1期的患者进行肝脏移植，Val30Met致病变异患者肝脏移植获益最大。在条件允许的情况下，伴随严重心肌病患者可以考虑肝脏和心脏的联合器官移植。周围神经病分期在2期或2期以上、伴随严重自主神经功能障碍、恶液质、预计不能耐受手术或手术获益较小的患者，不建议行肝脏移植。肝脏移植后部分患者病情仍可能继续恶化，特别是心脏病变，因此需要对患者定期进行随访观察。

推荐意见：（1）ATTR?PN诊断后应对患者周围神经病的严重程度进行分期和分级，同时进行多系统损害的评估，进而进行多学科的治疗和管理。（2）对ATTR?PN患者多系统受累症状需要进行一般管理和对症治疗。（3）ATTR?PN的对因治疗药物包括转甲状腺素蛋白稳定剂（氯苯唑酸和二氟尼柳）和基因沉默药物（patisiran和inotersen），1期患者首选氯苯唑酸治疗，1期和2期患者也可以考虑应用二氟尼柳，目前patisiran和inotersen在国内尚未批准上市。（4）肝脏移植是ATTR?PN的经典治疗方案，需要掌握好手术适应证以及权衡获益和风险。

五、定期随访不同患者各个器官或系统损害的时间和程度不同，对于症状性ATTR?PN患者，需要定期进行神经、心脏、眼、肾脏等器官或系统的评估，以便在相关器官损害的早期阶段开始治疗。对出现周围神经病的患者，建议6个月进行1次评估，其他系统病变的患者需要按照相关专科的指南或专科建议进行随访，一般6~12个月1次。对于无症状致病变异携带者，建议1年进行1次多学科的门诊随访。应当注意氯苯唑酸不能阻止眼和中枢神经系统损害的发展肝移植术后心脏病变仍可能继续进展。视网膜以及脉络丛也会合成少量转甲状腺素蛋白，肝移植术后眼部及中枢神经系统病变仍可能继续加重，周围神经系统病变也有可能继续恶化。上述问题临床医生应告知接受治疗的患者。

推荐意见：对ATTR?PN患者及无症状致病变异携带者应进行定期随访以及多学科评估，以便在各器官或系统损害的早期阶段开始治疗。

六、遗传咨询先证者确诊之后，罕见病诊治中心的医生应当向患者及其他家庭成员提供详细的遗传咨询服务，咨询内容应包括是否进行基因检测、制订健康生育计划、产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断的选择等。在先证者的直系亲属的基因检测中，应仔细询问先证者父母、兄弟姐妹和子女的情况。如果父母中的一方携带致病变异，先证者的兄弟姐妹患病风险是50%，在极罕见的情况下，父母双方均携带致病变异，其兄弟姐妹的患病风险是75%。

推荐意见：ATTR?PN先证者确诊之后，应当向患者及其他家庭成员提供详细的遗传咨询服务。

七、总结ATTR?PN具有多系统损害特点，大多数中国患者就诊于各地的神经内科、心血管内科、眼科等专科门诊，应加强多学科的诊疗合作。由于临床医生对该病的认识有限，各地区对该病患者的诊断和治疗存在很大差异，本诊治共识的目的是就我国ATTR?PN患者的诊治流程达成一致，也供政府制订ATTR?PN的医保政策时参考。

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