真菌性眼内炎的手术治疗与病原学研究

本文原载于《中华眼科杂志》年第4期

真菌性眼内炎是一种危害严重的致盲性眼病。随着近年抗生素和糖皮质激素的广泛应用，真菌性眼内炎有逐渐增多的趋势。真菌性眼内炎由于潜伏期长、发病缓慢、早期临床症状不明显，临床极易误诊而延误治疗。另外由于感染病原体诊断的特殊性及其条件限制，致使很多患者未得到及时、正确的治疗，又因不能针对感染病原体选用敏感抗真菌药物而致永久性视力丧失甚至眼球摘除。因此掌握真菌性眼内炎早期的诊断要点，及时给予玻璃体切除术，手术开始立即送检玻璃体标本，术中、术后根据病原学诊断选用敏感的抗真菌药物，可望提高治疗真菌性眼内炎的成功率。

资料与方法

一、一般资料

收集年2月至年12医院眼科确诊的15例（15只眼）真菌性眼内炎患者的临床资料进行回顾性分析。15例患者中，男性3例，女性12例；年龄11~68岁，平均（45.8±15.3）岁。内源性真菌性眼内炎12只眼（手术后3只眼，包括人工流产术后1只眼、胆结石术后阴唇脓肿切开术后1只眼、肛管癌术后1只眼；大剂量糖皮质激素使用后4只眼；真菌性阴道炎2只眼；宫腔出血1只眼；发热2只眼）。外源性真菌性眼内炎3只眼，其中外伤性2只眼，白内障摘除手术后1只眼。14例患者曾被误诊为葡萄膜炎，给予全身和眼局部糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗，病情恶化。15只眼从发病至确诊为真菌性眼内炎时间为11d至1年，平均3.2个月。就诊时视力：光感者2只眼，眼前手动者12只眼，0.1者1只眼。

二、眼部表现

6只眼轻度前房炎性反应，4只眼中度前节炎性反应，5只眼重度前节炎性反应伴前房积脓，其中1只眼的人工晶状体在位，表面丝状灰白渗出物。14只眼眼底不能窥入，1只眼眼底可见黄白色病灶。B型超声波显示15只眼玻璃体炎性混浊，同时合并增生性玻璃体视网膜病变11只眼，视网膜脱离10只眼，包括牵拉性视网膜脱离6只眼，渗出性视网膜脱离1只眼视网膜脉络膜脱离3只眼。

三、治疗方法

分别对13只眼给予玻璃体切除术联合抗真菌药物等，其中8只眼硅油填充，1只眼C3F8填充，4只眼玻璃体腔注药。1只眼玻璃体切除联合硅油填充术。1只眼单纯行玻璃体腔注药术。15只眼均于手术开始即切取玻璃体脓液进行涂片检测孢子、菌丝及抗酸杆菌。同时涂片和革兰染色检测细菌。根据检测结果即刻选择应用抗真菌药物两性霉素B5mg（0.1ml），行玻璃体腔注药或加入含平衡盐液的灌注液中（浓度为1mg/ml）。同时将玻璃体脓液进行真菌和细菌培养，并行药物敏感试验。根据药敏结果选用高敏抗真菌药物，继续行眼部及全身抗真菌治疗。

四、随访时间

15例患者治疗后随诊0.5~.0个月，平均15.0个月。

结果

15例（15只眼）真菌性眼内炎患者中，玻璃体脓液涂片找到真菌菌丝和孢子10只眼（66.7%），另有5只眼未发现真菌（33.3%）。12只眼真菌培养结果阳性，其中白色念珠菌6只眼，镰刀菌、近平滑念珠菌、淡紫拟青霉菌、土霉菌、木兰假丝酵母菌、曲霉菌各1只眼。1只眼合并革兰阴性杆菌。病原体检出率66.7%。药物敏感结果：伏立康唑敏感3只眼，氟康唑敏感3只眼，5-氟胞嘧啶敏感3只眼，两性霉素B敏感1只眼。1只眼头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素敏感。3只眼无敏感药物（表1）。

根据病原学诊断，14只眼术中即刻给予两性霉素B玻璃体用药，术后9例患者全身给予氟康唑（口服或静脉输液）。2例患者静脉输注、口服伏立康唑。1例患者口服伊曲康唑。15只眼均局部点用两性霉素B眼液或氟康唑眼液。15只眼眼内炎均得到控制。角膜透明，角膜后沉着物（-），前房炎性反应消退，玻璃体轻混或透明。视力提高6只眼，不变4只眼，下降5只眼。无光感3只眼，光感2只眼，眼前手动4只眼，眼前指数2只眼，0.01~0.04者2只眼，0.1~0.15者2只眼。5只眼视网膜在位（图1，图2），2只眼视网膜复位，2只眼视网膜未复位，6只眼出现复发性视网膜脱离，其中5只眼给予再次手术。最终10只眼视网膜在位，5只眼视网膜未复位（表2）。

讨论

真菌性眼内炎是一种危害严重的致盲性眼病，目前，随着大量的抗生素和糖皮质激素的应用，真菌性眼内炎有逐渐增多的趋势。根据感染途径分为外源性及内源性眼内炎。外源性真菌性眼内炎常发生在外伤或手术后，内源性真菌性眼内炎发病前多有手术史或免疫抑制剂、糖皮质激素或广谱抗生素的局部或全身用药史。真菌性眼内炎由于潜伏期长，发病缓慢，早期临床症状不明显，极易误诊和漏诊，延误治疗时机。另外当前临床有效的抗真菌药物品种较匮乏，故预后往往较差。因此早期诊断，根据病原学检测结果选择敏感的抗真菌药物对因治疗，及时行玻璃体切除术是当前眼科研究的重点，可望最大限度保护患者的眼球和视力。

一、眼部表现特点

真菌性眼内炎的潜伏期长，常达数周至数月，也有文献报道[1]可迟至术后10年。早期症状不明显，常被误诊为葡萄膜炎，给予糖皮质激素应用后症状暂时缓解，数周或数月后出现前房积脓和玻璃体混浊。本组15只眼中有12只眼曾误诊为葡萄膜炎，曾给予全身和眼局部糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，病情恶化。外源性真菌性眼内炎早期表现主要局限于前房、虹膜睫状体及前部玻璃体病变，常见前房积脓和虹膜睫状体炎。真菌在前房和玻璃体腔内大量繁殖后，可堵塞房角致眼压升高，玻璃体腔内见团块状或串珠状灰白色混浊。内源性眼内炎发病相对缓慢，累及双眼者多先后发病，早期以视力下降、眼前黑影遮挡等症状为主，一般无局部刺激症状，无明显眼痛，前房炎性反应程度不一，可无睫状充血及前房积脓。真菌多通过睫状后短动脉在视神经周围进入脉络膜引起视网膜脉络膜受损，扩散到玻璃体和眼前节。其特点是"由后向前"的发展过程，后极部出现一个或多个大小不等的孤立圆形或椭圆形灰白色或黄白色、边界清晰的脉络膜视网膜浸润病灶，伴有病灶周围视网膜血管的血管鞘形成，玻璃体串珠状或绒球样、团块状混浊，严重者出现视网膜脱离等并发症。

不同类型的真菌感染其临床表现亦可不同，外源性眼内炎以镰刀菌和曲霉菌为主。起病较急，球结膜混合型充血，角膜后沉着物明显，前房内细胞增多，常伴前房积脓，玻璃体内有大量细胞碎片，局部黄白色团状混浊，视网膜表面散在黄白色病灶。内源性真菌性眼内炎的主要致病菌为念珠菌、曲霉菌，其中以白色念珠菌为多见[2]。白色念珠菌感染的特征为最初感染部位位于玻璃体，胃肠道手术、糖尿病为易感因素。曲霉菌感染的特征[3]为病情发展较快，可合并虹膜睫状体炎，严重者前房积脓，感染位于视网膜下和/或视网膜色素上皮下，病灶侵及视网膜和脉络膜血管壁，玻璃体和视网膜损害较脉络膜更加严重，严重病例可见分支的菌丝，预后不良比例高，器官移植、心脏手术、免疫抑制为易感因素。

二、影响真菌性眼内炎预后的因素

影响真菌性眼内炎预后的因素包括初诊视力高低，病原菌的种类、病变累及范围和程度、对药物的敏感程度、视网膜脱离等并发症的严重程度，有效对因治疗的介入诊治时间等[4]。多项研究结果表明，真菌性眼内炎的早期诊断和治疗对预后非常重要，治疗越晚，预后越差[4,5]。病变原发前节累及后节者，免疫力低下、糖尿病者、长期大量使用抗生素或糖皮质激素者，预后较差，严重者甚至摘除眼球。内源性眼内炎预后较外源性眼内炎好[6]。早期临床诊断常较困难，对于以下情况的患者要高度怀疑真菌性眼内炎的可能[5,7]：（1）植物性外伤史，且病程较长者；（2）眼内炎性反应重而外眼刺激症状不重，且抗生素及糖皮质激素治疗无效者；（3）外伤或手术后，虹膜表面可见绒毛球状物，前房积脓，玻璃体出现白色串珠样、团状混浊；（4）初诊为细菌性眼内炎或葡萄膜炎，但长期规范性抗生素、糖皮质激素治疗无效甚至加重者；（5）全身大剂量使用免疫抑制剂、糖皮质激素或长期使用广谱高效抗生素的患者；（6）免疫力低下，如糖尿病、恶性肿瘤、艾滋病患者、肝脏疾病、肾功能衰竭、器官移植、妊娠、分娩合并阴道霉菌感染、免疫抑制等；（7）伴有全身各系统感染病灶，静脉导管长期留置、长期静脉注射者；（8）视盘血管炎，后极部出现一个或多个白色边界清楚的脉络膜视网膜浸润病灶，发展较缓慢。一旦高度怀疑，即应积极治疗，否则贻误病情，严重者摘除眼球。本研究中，所有患者行玻璃体切除联合抗真菌药物玻璃体用药后眼内炎均得到控制，免于眼球摘除。

本研究中有4只眼出现前房积脓。12只眼玻璃体中至重度混浊，眼底无法窥入。此时，眼部B超检查是必不可少的辅助检查手段，有助于了解玻璃体混浊程度，明确有无玻璃体后脱离、增生性玻璃体视网膜病变及视网膜脱离等。有助于眼内炎诊断，对判断眼内炎性反应的变化、手术时间、手术方式的选择及手术预后评估等均具有重要的临床意义。

三、玻璃体切除术

玻璃体切除联合眼内注入抗真菌药物是治疗真菌性眼内炎的最有效的方法。通过切除混浊的玻璃体，不但可以有效清除大部分有活性的真菌、纤维蛋白、巨噬细胞和毒素，去除恢复屈光间质的透明性，同时使真菌失去继续繁殖的温床。通过切除玻璃体混浊及增生膜，可解除其对视网膜的牵拉，避免牵拉性视网膜脱离的发生。同时玻璃体切除术打破了血-眼屏障，增加血-眼屏障的通透性，提高药物在眼内弥散速度和眼内药物浓度，术后全身或局部使用抗真菌药物可最大限度地发挥抗真菌作用，从而有效地控制眼内炎。此外，还可获得足够的样本用于病原菌的培养，提高检查结果的阳性率。Kim等[8]将真菌性眼内炎40只眼分为3个组，一组抗真菌药物玻璃体注药术联合静脉抗真菌治疗，一组玻璃体切除术联合静脉抗真菌治疗，一组单纯静脉抗真菌治疗，结果显示只有玻璃体切除术组术后视力有显著提高。对于可疑真菌性眼内炎，视力严重下降，或伴有眼内异物，超声检查显示玻璃体中度至重度混浊，伴或不伴玻璃体视网膜增生、视网膜脱离，即应该选择玻璃体切除术。

玻璃体切除术开始即切取玻璃体脓液进行真菌及细菌涂片，继之送培养和药敏，需要注意的是切取标本前灌注液内不加任何抗真菌药物。术中尽可能切除前房与玻璃体内所有的脓液。根据病原学诊断选择抗真菌药物加入灌注液内或玻璃体内注药治疗。由于真菌对视网膜的毒性作用，视网膜缺血、水肿，易发生视网膜出血，甚至引起医源性视网膜裂孔。因此，手术中不能常规造玻璃体后脱离，尽量采取低负压、高频率的玻切速率。本研究中，6只眼出现复发性视网膜脱离，其中5只眼再次行手术治疗，术后4只眼视网膜复位，1只眼视网膜仍未完全复位。关于白内障术后眼内炎是否需要取出人工晶状体，观点不一。有报道认为眼内炎患者的人工晶状体附着病原体，主张取出[9]。也有报道在彻底冲洗人工晶状体表面及晶状体襻的情况下保留了人工晶状体，随访半年稳定，眼内炎治愈的病例[10]。本研究中，1例白内障摘除术后迟发性眼内炎患者，手术中取出人工晶状体，随访18个月，炎性反应控制稳定，视网膜在位。

玻璃体切除联合抗真菌药物玻璃体腔用药是治疗真菌性眼内炎的最有效方法一[6]。Birnbaum和Gupta[11]报道了6例高度怀疑真菌性眼内炎患者在延迟诊断7.5d后，即行玻璃体切除术联合玻璃体腔抗真菌治疗及全身抗真菌治疗，5例患者视力达到0.1以上，其中4例达到0.5以上，证明对高度怀疑真菌性眼内炎的患者早期行玻璃体切除可以显著改善视力预后。本研究中，15只眼眼内炎性反应控制，绝大部分患者视力得以维持，一半以上患者视力提高，获得较好的治疗效果。

四、病原学诊断

根据病原学诊断结果选择抗真菌药物对因用药，可以有效地治疗真菌性眼内炎，挽救患者视力。玻璃体切除术的患者，手术开始即取玻璃体脓液进行真菌涂片和培养。

真菌涂片是快速、准确获取病原学诊断的方法之一，可为术中即刻给予抗真菌治疗提供依据。真菌培养联合药物敏感试验，即可提高病原学诊断率，又可根据药敏结果选择敏感药物。本研究5只眼涂片阴性，但培养结果阳性，确诊真菌感染，因此即使涂片阴性也不能排除感染的可能，对于高度怀疑真菌感染者，术中均应即刻予抗真菌治疗。本研究中涂片阳性10只眼，但15只眼术中均给予两性霉素B玻璃体用药。

五、治疗

近年来新一代唑类药物伏立康唑抗菌谱广，口服生物利用度高，穿透力强，治疗有效、简单和安全，可通过局部点眼，角膜基质内、前房内、玻璃体腔内注射等多种途经给药，对镰刀菌和曲霉菌有较好的治疗效果[12,13]。白色念珠菌对多数常用抗真菌药物较敏感，但对特比奈芬耐药。曲霉菌对常用的抗真菌药物的敏感性均较高，对伏立康唑敏感性大于两性霉素B。镰刀菌对特比奈芬和伏立康唑最敏感，对两性霉素B有耐药菌株出现。两性霉素B脂质体主要对酵母菌和耐药的丝状菌有效，特别是曲霉菌，也用于治疗对氟康唑无效的患者。那他霉素对镰刀菌和曲霉菌等丝状真菌的抗菌效果较好。卡泊芬净等棘球白素类抗真菌药物对念球菌和曲霉菌敏感。

同时进行玻璃体腔脓液培养及药物敏感性试验。培养出真菌病原体是确诊真菌性眼内炎的重要依据。由于培养结果受多方面因素影响，培养阳性率较低，但培养阴性并不能排除眼内炎，有条件的实验室可以采用聚合酶链式反应免疫学方法检测。临床上根据病史、症状、体征、抗真菌治疗有效，同样可以明确诊断为真菌性眼内炎。目前国内外报道玻璃体脓液培养阳性率为27.8%~55%[10]，在本研究中，培养阳性率为61.5%，相对较高。根据检测结果继续或调整眼部及全身用药，选择敏感抗真菌药物，从而有效控制了眼内炎性反应，提高了患者视力。本研究药敏结果显示致病真菌对氟康唑、伏立康唑、两性霉素B和5-氟胞嘧啶表现出良好的敏感性，1例患者培养出镰刀菌，对伏立康唑敏感，予静脉输注、口服伏立康唑后，炎性反应得到有效控制，视力眼前手动保持不变。9例患者全身给予氟康唑治疗，眼内炎性反应均得到有效控制，6只眼视力提高，1只眼视力不变。

总之，真菌性眼内炎早期确诊是治疗的关键。玻璃体切除术联合抗真菌药物玻璃体用药是治疗真菌性眼内炎的有效方法，根据病原学检测结果选择敏感的抗真菌药，可望最大限度挽救患者的眼球及视力。

参考文献

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